Viscossuplementação de dose única: o que os ensaios mostram, comparador por comparador

Contra o corticoide, contra outro ácido hialurônico, contra a salina e contra os biológicos, a resposta muda com o comparador.

• Contra o corticoide: não inferioridade
• Contra outro ácido hialurônico, em cinco injeções: o ensaio CHASE
• Contra a salina: dois ensaios que não confirmaram o benefício
• Contra PRP, PRGF e células-tronco: onde o ácido hialurônico perdeu
• Quadril e outras articulações
• E o peso molecular?
• O que dá para dizer
• Referências

Quando um paciente com osteoartrite de joelho pergunta se vale a pena uma única injeção de ácido hialurônico, a resposta honesta começa com outra pergunta: comparada com o quê?

A viscossuplementação costuma ser prescrita em esquemas de uma a cinco injeções. O NASHA é um ácido hialurônico não animal, de origem biofermentativa, estabilizado por reticulação controlada para permanecer mais tempo na articulação, e foi desenhado para ser aplicado uma só vez. Em seis homens saudáveis, a eliminação do NASHA marcado do joelho teve três fases, com meias-vidas de 1,5 hora, 1,5 dia e 4 semanas, e os autores consideram a última a mais provável meia-vida real. A pergunta deste texto é o que os ensaios mostram sobre esse desenho de dose única, e com que grau de certeza.

Contra o corticoide: não inferioridade

Um ensaio randomizado, duplo-cego e multicêntrico, com 442 participantes e 26 semanas de seguimento, comparou uma injeção de NASHA com acetato de metilprednisolona em osteoartrite unilateral de joelho. Na semana 12, 44,6% dos pacientes do grupo NASHA eram respondedores de dor (WOMAC), contra 46,2% do grupo corticoide, e a não inferioridade foi demonstrada. Entre 12 e 26 semanas, o benefício do NASHA se manteve, enquanto o do corticoide diminuiu. Não houve eventos adversos graves relacionados ao dispositivo.

Não inferior não é superior. O ensaio sustenta que a dose única é uma alternativa ao corticoide intra-articular no joelho. Não sustenta que ela seja melhor.

Contra outro ácido hialurônico, em cinco injeções: o ensaio CHASE

No CHASE, ensaio multicêntrico e duplo-cego de não inferioridade com 26 semanas, 349 pacientes com osteoartrite de joelho foram randomizados para uma injeção de 3 mL de NASHA (com punções simuladas nas semanas 1 a 4) ou para cinco injeções semanais de 2,5 mL de outro ácido hialurônico. Completaram 26 semanas 319 pacientes (91,4%). A não inferioridade foi atendida em 18 e em 26 semanas para dor, função, rigidez e autoavaliação global, com resposta de eficácia acima de 90% nos dois braços. Os eventos adversos relacionados ao tratamento foram de 13,1% no grupo NASHA e de 9,8% no grupo de cinco injeções.

A diferença prática está no número de punções. Num ensaio menor, com 54 pacientes e sem cegamento, o NASHA em injeção única foi melhor no WOMAC da semana 26 e teve custo total de tratamento menor que o esquema de cinco injeções de um ácido hialurônico convencional.

Contra a salina: dois ensaios que não confirmaram o benefício

Dois ensaios randomizados, duplo-cegos e controlados por salina avaliaram uma injeção de NASHA no joelho, e em nenhum o desfecho primário mostrou diferença estatisticamente significativa.

Estudo	Participantes	Desfecho primário	Análise post hoc
Altman, 2004 (26 semanas)	346	Sem diferença significativa entre os grupos.	Em 216 pacientes com osteoartrite restrita ao joelho, resposta maior com NASHA na semana 6 (p = 0,025).
Arden, 2014 (6 semanas)	218	Respondedores: 30,6% com NASHA e 26,4% com salina, sem diferença significativa.	Sem derrame clínico no início: 40,6% contra 19,7% (p = 0,0084).

As análises de subgrupo foram definidas depois do resultado. Elas geram a hipótese de que o benefício apareça em quem não tem derrame ou tem doença restrita ao joelho, mas não a confirmam. Uma metanálise de 2017 que separou os estudos por número de injeções encontrou que os de injeção única, como grupo, não tiveram efeito significativo contra salina aos 3 e aos 6 meses.

Contra PRP, PRGF e células-tronco: onde o ácido hialurônico perdeu

Quatro ensaios randomizados colocaram o NASHA como o grupo de ácido hialurônico contra tratamentos biológicos, e em todos o outro braço foi melhor.

• PRGF-Endoret, três injeções semanais, contra uma injeção de NASHA (96 pacientes, 48 semanas): superior em dor, rigidez, função e taxas de resposta.
• PRP pobre em leucócitos, injeção única, contra NASHA e AINE (98 pacientes que concluíram, 52 semanas): melhor resultado clínico no grupo PRP, sem diferença na progressão radiográfica.
• Células mesenquimais de cordão umbilical (26 pacientes, fase I/II): só os grupos de células melhoraram de forma significativa.
• Células mesenquimais alogênicas de medula (30 pacientes, 1 ano): melhora significativa a favor das células sobre o ácido hialurônico de dose única.

São amostras pequenas a moderadas, com biológicos de preparo variável. Eles não invalidam a evidência contra o corticoide e contra outro ácido hialurônico, mas respondem à pergunta que o médico faz: existem alternativas que, em ensaios, superaram o ácido hialurônico de dose única.

Quadril e outras articulações

A indicação do NASHA registrada no Brasil é o joelho e o quadril. No quadril, um ensaio randomizado com 77 pacientes e injeção guiada por ultrassom mostrou respondedores em 74% com corticoide, 21% com salina, 11% com NASHA e 10% sem injeção. Uma série sem controle, com 87 pacientes, mostrou melhora do escore de Harris modificado de 58,5 para 71,3 em 6 semanas. A evidência no quadril é, portanto, heterogênea. Ombro, tornozelo e polegar têm séries de braço único, e estão fora da indicação registrada.

E o peso molecular?

Uma metanálise em rede de ensaios randomizados, que definiu o ácido hialurônico de alto peso molecular a partir de 6.000 kDa, encontrou melhora de dor que excedeu o limiar clinicamente importante (diferença padronizada de −0,57) para o de alto peso, e não para o de baixo peso. É um resultado da classe, não de um produto específico.

O que dá para dizer

• A dose única é uma alternativa ao corticoide intra-articular no joelho, com benefício mantido por mais tempo em um ensaio de não inferioridade.
• Uma injeção foi não inferior a cinco de outro ácido hialurônico no joelho, em 26 semanas.
• Contra a salina, os ensaios publicados de injeção única não confirmaram o benefício no desfecho primário.
• Contra PRP, PRGF e células-tronco, os ensaios foram favoráveis ao outro braço.
• No quadril, a evidência randomizada não favoreceu o NASHA, e os dados favoráveis são séries sem controle.

Predominam seguimentos de 6 a 26 semanas, e o efeito placebo da injeção intra-articular é relevante. A decisão depende do quadro clínico, da gravidade da osteoartrite e das preferências do paciente, e este texto não substitui a avaliação clínica nem a instrução de uso de cada produto.

Referências

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